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Couplage cardio-métabolique

Les troubles mitochondriaux d’origine héréditaire ou acquis contribuent à une altération de la fonction cardiaque, et peuvent conduire à la genèse de troubles du rythme. L’implication directe des mitochondries dans la fonction électrique cardiaque a récemment émergé d’études in vitro montrant que la modulation de la respiration mitochondriale, la production d’espèces réactives à l’oxygène et les canaux ioniques mitochondriaux altèrent la genèse du potentiel d’action et les propriétés de conduction électrique du myocarde.

Des observations confirment qu’une fraction des mitochondries interagit avec les citernes terminales du réticulum sarcoplasmique où les récepteurs de la ryanodine responsables de la libération de calcium (RyR2) sont localisés. Nous avons démontré, avec d’autres, que la capture mitochondriale de Ca2 + façonne les signaux cytosoliques de Ca2 + à chaque cycle cardiaque et que la capacité des mitochondries à capter du Ca2+ est affectée dans plusieurs conditions pathologiques (diabète, insuffisance cardiaque, ischémie-reperfusion, myopathie mitochondriale). Pour entrer dans les mitochondries, le Ca2+ passe la membrane externe et interne des mitochondries à travers des canaux mitochondriaux spécifiques (à savoir VDAC et MCU, respectivement).

Comme le RyR2, le MCU est un complexe macromoléculaire comprenant plusieurs protéines associées et contrôlant l’absorption mitochondriale de Ca2+. Une fois dans la matrice mitochondriale, les ions Ca2 + modulent le métabolisme oxydatif à travers trois déshydrogénases du cycle de Krebs (pyruvate déshydrogénase, isocitrate déshydrogénase et la 2-oxoglutarate déshydrogénase). Le Ca2+ mitochondrial peut également avoir un impact sur la production d’espèces réactives à l’oxygène et le stress oxydatif. Ainsi, l’homéostasie calcique mitochondriale peut servir de plaque tournante pour contrôler à la fois l’apport énergétique nécessaire lors du couplage excitation-contraction et la flexibilité métabolique. Pour analyser l’impact de la signalisation Ca2+ mitochondriale sur le métabolisme myocardique et l’excitabilité en condition physiopathologique, nos objectifs sont :

1) Évaluer la fonction mitochondriale et la contribution du couplage excitation-métabolisme oxydatif dans la genèse des évènements arythmiques dans les canalopathies (c.-à-d. fibrillation atriale, CPVT, PVT, LQT)

2) Déterminer l’impact de l’adaptation dynamique de la fonction mitochondriale et des flux métaboliques sur l’excitabilité myocardique au cours d’un changement de l’apport énergétique (c.-à-d. obésité, diabète de type 2, ischémie aiguë, la myopathie de Duchenne).

Plusieurs interventions thérapeutiques et nutritionnelles sont évaluées pour développer de nouvelles approches transposables en clinique et pour optimiser les stratégies de traitement des maladies cardiaques liées à des troubles métaboliques.