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Épigénétique et maladies respiratoires chroniques : BPCO et mucoviscidose

Albertina De Sario, Arnaud Bourdin

Epigénétique et Maladies Respiratoires Chroniques : BPCO et Mucoviscidose

Les modifications épigénétiques contrôlent plusieurs processus biologiques et permettent à la cellule de mieux s’adapter à l’environnement grâce à une régulation fine et dynamique de la transcription des gènes. L’altération de cette régulation peut générer des pathologies respiratoires chroniques, voir moduler leur sévérité. L’équipe n° 3 étudie le rôle joué par les modifications épigénétiques dans l’étiologie des maladies pulmonaires chroniques, ainsi que les facteurs responsables de la variabilité clinique des patients. Nous nous intéressons à la Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive (BPCO), une maladie commune, et à la Mucoviscidose, une maladie génétique rare.

La Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive (BPCO) est caractérisée par une obstruction du flux d’air et une hyperinflation (piégeage d’air) permanente et progressive dans les petites voies aériennes conductrices. Les patients atteints de BPCO présentent une inflammation systémique et pulmonaire pouvant provoquer un emphysème. De multiples comorbidités sont présentes dans la BPCO, notamment l’asthme, le cancer du poumon, le diabète et des maladies cardiovasculaires. La BPCO est provoquée essentiellement par une exposition à des microparticules ou des gaz toxiques (tabagisme actif et passif, exposition professionnelle ou domestique) ; toutefois, des facteurs génétiques contribuent également à la pathologie. La mucoviscidose est une maladie génétique qui résulte de l’altération de la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). CFTR est un canal chlorure responsable du transport des ions à travers la membrane plasmique apicale des cellules épithéliales. La protéine défectueuse produit un mucus épais et obstructif dans les tissus épithéliaux à fonction sécrétoire. Les patients atteints de mucoviscidose présentent des infections pulmonaires récurrentes, une inflammation permanente, une insuffisance pancréatique et une infertilité masculine. La morbidité et la mortalité sont principalement dues à la perte progressive de la fonction pulmonaire.

Chez les patients atteints de BPCO et de mucoviscidose, la sévérité de l’atteinte pulmonaire est très variable et déterminée à la fois par des facteurs génétiques et environnementaux. De plus, chez les patients avec BPCO le profil inflammatoire est également très variable (neutrophilie ou éosinophilie). L’équipe n° 3 essaye d’établir si la variabilité clinique observée chez les patients atteints de BPCO ou mucoviscidose est déterminée par des facteurs épigénétiques.

En combinant des analyses épigénomiques, génomiques et bioinformatiques, nous essayons de :

  • comprendre si la méthylation de l’ADN peut expliquer les différences cliniques (variabilité de la sévérité de l’atteinte pulmonaire, profil inflammatoire) dans la BPCO et la mucoviscidose ;
  • identifier des gènes et des voies de signalisations importantes pour l’étiologie des pathologies étudiées ;
  • identifier des marqueurs pronostiques (suivi du patient) et prédictifs (réponse à des nouveaux médicaments).

Mots clés :  BPCO, mucoviscidose, méthylation de l’ADN, chromatine, biomarqueurs, hybridation sur puce, pyroséquençage, RNAseq, bioinformatique, cohortes, biobanques

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  1. Pineau F, Caimmi D, Magalhães M, Fremy E, Mohamed A, Mely L, Leroy S, Murris M, Claustres M, Chiron R, De Sario A. Blood co-expression modules identify potential modifier genes of diabetes and lung function in cystic fibrosis. PLoS One.15(4):e0231285. doi: 10.1371/journal.pone.0231285. eCollection (2020).
  2. Scott M, De Sario A. DNA methylation changes in cystic fibrosis: Cause or consequence? Clin Genet. doi: 10.1111/cge.13731. (2020) Review.
  3. Magalhães M, Tost J, Pineau F, Rivals I, Busato F, Alary N, Mely L, Leroy S, Murris M, Caimmi D, Claustres M, Chiron R, De Sario A. Dynamic changes of DNA methylation and lung disease in cystic fibrosis: lessons from a monogenic disease. Epigenomics. 10(8):1131-1145. doi: 10.2217/epi-2018-0005 (2018).
  4. Magalhães M, Rivals I, Claustres M, Varilh J, Thomasset M, Bergougnoux A, Mely L, Leroy S, Corvol H, Guillot L, Murris M, Beyne E, Caimmi D, Vachier I, Chiron R, De Sario A. DNA methylation at modifier genes of lung disease severity is altered in cystic fibrosis. Clin Epigenetics. 9:19. doi: 10.1186/s13148-016-0300-8. eCollection (2017). PMID: 28289476.

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